Dr.ssa Chiara Palmi
Progetto: ‘Origine prenatale della Leucemia Acuta Linfoblastica del bambino’

Scopo del progetto è caratterizzare le cellule pre-leucemiche di origine pre-natale TEL-AML1 (ETV6-RUNX1) positive e identificare quali meccanismi possano dare dei vantaggi alle cellule che le predispongono all’insorgenza della leucemia vera e propria. In particolare, si valuterà se queste cellule mostrino alterazioni nella loro capacità di interazione con il microambiente del midollo osseo, la cosiddetta “nicchia midollare”, fonte importante di segnali di sopravvivenza sia per le cellule staminali normali del sangue, sia per quelle leucemiche. Queste conoscenze saranno cruciali al fine di sviluppare strategie mirate per l’effettiva eradicazione delle cellule pre-leucemiche, evitando che diano luogo, come purtroppo spesso accade, a ricadute di malattia.

I primi risultati di questo progetto sono stati oggetto di una pubblicazione a dicembre 2014 sulla rivista internazione Molecular Cancer Research (Palmi C, Fazio G, Savino AM, Procter J, Howell L, Cazzaniga V, Vieri M, Longinotti G, Brunati I, Andrè V, Della Mina P, Villa A, Greaves M, Biondi A, D'Amico G, Ford A, Cazzaniga G. Cytoskeletal regulatory gene expression and migratory properties of B-cell progenitors are affected by the ETV6-RUNX1 rearrangement. Mol Cancer Res. 2014;12(12):1796-806). In questo studio abbiamo dimostrato che le cellule pre-leucemiche TEL-AML1 positive presentano un difetto significativo nella loro capacità di migrare verso CXCL12, una proteina della famiglia delle “chemochine” importante per trattenere le cellule staminali del sangue all’interno della nicchia midollare. Inoltre, abbiamo scoperto che il gene TEL-AML1 causa cambiamenti nell'espressione di geni che regolano il citoscheletro, “l’impalcatura” della cellula che ne controlla la forma, la possibilità di muoversi e di dividersi in cellule figlie.

Attualmente stiamo cercando di comprendere come tali anomalie possano modificare l'interazione delle cellule pre-leucemiche TEL-AML1 positive con il microambiente midollare e contribuire allo sviluppo della malattia. In particolare alcuni risultati preliminari ci mostrano come le cellule pre-leucemiche TEL-AML1 positive in condizioni “basali” non siano attratte dalle cellule stromali mesenchimali midollari (MSC), componenti cellulari fondamentali della nicchia midollare, ma restino in uno stato “quiescente”, simile al letargo di certi animali. Invece in presenza di stimoli infiammatori vi è un completo cambiamento della nicchia midollare, le MSC iniziano a produrre chemochine differenti capaci di attrarre proprio le cellule pre-leucemiche TEL-AML1 positive. Pensiamo quindi che questa condizione possa dare il via alla loro evoluzione a leucemia conclamata.
Fino ad ora abbiamo ottenuto tutti questi risultati utilizzando cellule di topo come modello sperimentale, ma grazie ad una collaborazione con il Prof. Menendez presso il Josep Carreras Leukaemia Research Institute di Barcellona, abbiamo recentemente potuto ricreare in laboratorio le cellule pre-leucemiche TEL-AML1 positive modificando cellule staminali ematopoietiche umane. Utilizzeremo quindi queste cellule per confermare i risultati ottenuti in un modello in grado di mimare la nicchia midollare umana.

Studi collaterali
A corollario di questo studio di base stiamo inoltre indagando il significato prognostico dell’alterazione del gene CRLF2, lesione genetica di recente scoperta nella leucemia pediatrica, e possibili soluzioni terapeutiche per i pazienti che presentano questa alterazione. I primi risultati di tali studi sono stati oggetto delle seguenti pubblicazioni:

• Palmi C, Savino AM, Silvestri D, Bronzini I, Cario G, Paganin M, Buldini B, Galbiati M, Muckenthaler MU, Bugarin C, Della Mina P, Nagel S, Barisone E, Casale F, Locatelli F, Lo Nigro L, Micalizzi C, Parasole R, Pession A, Putti MC, Santoro N, Testi AM, Ziino O, Kulozik AE, Zimmermann M, Schrappe M, Villa A, Gaipa G, Basso G, Biondi A, Valsecchi MG, Stanulla M, Conter V, Te Kronnie G, Cazzaniga G. CRLF2 over-expression is a poor prognostic marker in children with high risk T-cell acute lymphoblastic leukemia. Oncotarget 2016;7(37):59260-59272. Questo lavoro ha vinto nel 2014 il primo premio del concorso nazionale “Under 40 in Hematology - Giovani Ematologi a confronto” e l’articolo è stato inoltre selezionato per essere presentato tra le cinque migliori presentazioni orali al congresso della Società Italiana di Ematologia Sperimentale (SIES) che si è tenuto a Rimini il 19-21 ottobre 2016.

• Savino AM, Sarno J, Trentin L, Vieri M, Fazio G, Bardini M, Bugarin C, Fossati G, Davis K, Gaipa G, Izraeli S, Meyer LH, Nolan GP, Biondi A, Te Kronnie G, Palmi C*, Cazzaniga G*. *Questi autori condividono la posizione di ultimo autore. The histone deacetylase inhibitor givinostat (ITF2357) exhibits potent anti-tumor activity against CRLF2-rearranged BCP-ALL. In revisione su Leukemia.



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