Scopo del progetto è caratterizzare le cellule pre-leucemiche di origine pre-natale TEL-AML1 (ETV6-RUNX1) positive e identificare quali meccanismi possano dare dei vantaggi alle cellule che le predispongono all’insorgenza della leucemia vera e propria. In particolare, si valuterà se queste cellule mostrino alterazioni nella loro capacità di interazione con il microambiente del midollo osseo, la cosiddetta “nicchia midollare”, fonte importante di segnali di sopravvivenza sia per le cellule staminali normali del sangue, sia per quelle leucemiche. Queste conoscenze saranno cruciali al fine di sviluppare strategie mirate per l’effettiva eradicazione delle cellule pre-leucemiche, evitando che diano luogo, come purtroppo spesso accade, a ricadute di malattia.
I primi risultati di questo progetto sono stati oggetto di una pubblicazione a dicembre 2014 sulla rivista internazione Molecular Cancer Research (Palmi C, Fazio G, Savino AM, Procter J, Howell L, Cazzaniga V, Vieri M, Longinotti G, Brunati I, Andrè V, Della Mina P, Villa A, Greaves M, Biondi A, D'Amico G, Ford A, Cazzaniga G. Cytoskeletal regulatory gene expression and migratory properties of B-cell progenitors are affected by the ETV6-RUNX1 rearrangement. Mol Cancer Res. 2014;12(12):1796-806). In questo studio abbiamo dimostrato che le cellule pre-leucemiche TEL-AML1 positive presentano un difetto significativo nella loro capacità di migrare verso CXCL12, una proteina della famiglia delle “chemochine” importante per trattenere le cellule staminali del sangue all’interno della nicchia middolare. Inoltre, abbiamo scoperto che il gene TEL-AML1 causa cambiamenti nell'espressione di geni che regolano il citoscheletro, “l’impalcatura” della cellula che ne controlla la forma, la possibilità di muoversi e di dividersi in cellule figlie. L’identificazione di tali anomalie è stata di particolare importanza in quanto queste alterazioni potrebbero modificare l'interazione delle cellule pre-leucemiche TEL-AML1 positive con il microambiente midollare e contribuire allo sviluppo della malattia.
Attualmente stiamo proprio cercando di comprendere meglio l’importanza del microambiente midollare nell’insorgenza e nella progressione della leucemia TEL-AML1 positiva. In particolare stiamo cercando di identificare fattori chiave, coinvolti nel cross-talk fra le cellule TEL-AML1 positive e cellule stromali mesenchimali midollari (MSC), componenti cellulari fondamentali della nicchia midollare. A tal fine, le MSC di pazienti pediatrici alla diagnosi di Leucemia Linfoblastica Acuta di tipo B (BCP-ALL) TEL-AML1 positive sono state isolate e caratterizzate. Le MSC di pazienti con BCP-ALL sono risultate comparabili come morfologia, espressione di marcatori di superficie ed in termini di potenziale differenziativo rispetto alle cellule isolate da donatori sani. Tuttavia, analisi preliminari evidenziano delle alterazioni in termini di secrezione proteica, alcune delle quali peculiari delle MSC di pazienti con BCP-ALL TEL-AML1 positiva, attualmente in corso di validazione. La caratterizzazione delle MSC dal punto di vista del rilascio proteico è un passaggio essenziale per l’identificazione di meccanismi cellulari alterati sfruttabili per lo sviluppo di terapie mirate a colpire la nicchia leucemica.
Inoltre mediante l’utilizzo delle MSC stiamo cercando di mettere a punto un sistema in vivo, in un modello animale, in grado di mimare la nicchia midollare umana. La nicchia è il microambiente dove le cellule staminali emopoietiche sono mantenute in uno stato “quiescente”, simile al letargo di certi animali, fino a quando, dopo appropriata stimolazione, vanno incontro a differenziamento in cellule del sangue “orientate” e vengono rilasciate nel sistema vascolare per sostenere i vari bisogni dell’organismo. Questo modello sarà un validissimo strumento per studiare il comportamento sia delle cellule staminali del sangue normali sia di quelle pre-leucemiche TEL-AML1 positive.
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